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威尼斯人登录网址-【威尼斯官方】在PAK4蛋白激酶小分子抑制剂研究领域取得新进展
时间:2022-06-13  作者:赵燕芳  浏览次数:  文章来源:科研处、制药工程学院

近日,Acta Pharmaceutica Sinica B(IF = 11.413)以在线出版形式,发表了威尼斯人登录网址-【威尼斯官方】程卯生教授课题组在PAK4蛋白激酶抑制剂研究领域的最新成果,论文题目为“Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells”。

恶性肿瘤的治疗一直是一个世界性的难题,抗肿瘤新药研发是创新药物研究的热点领域。P21激活的蛋白激酶(p21 activated kinase,PAK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是小分子GTP酶CDC42/RAC-PAK信号通路中的关键信号节点,在细胞骨架组织、细胞运动和形态等多种细胞过程中起着关键作用。PAK4是第二组PAK中研究最广泛的亚型,研究表明PAK4与细胞的转化、增殖和存活密切相关,在多种类型的癌症如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中均存在mRNA或蛋白质水平上调。研究表明,PAK4通过ERK和AKT调节的信号通路促进细胞生长,并通过HGF/LIMK1/cofilin和MEK-1/ERK/MMP2通路促进肿瘤转移。

课题组在X射线结晶学和结构优化的指导下,通过对先导化合物进行多轮结构优化,得到了一系列3-取代-6-取代乙炔基-1H-吲哚类化合物。作为II类PAKs抑制剂,该系列化合物对PAK4蛋白激酶具有显著的抑制活性和特异性。其中,化合物55对肺癌细胞株A549和黑色素瘤细胞株B16在2.5μM浓度下的迁移抑制率大于40%和60%,优于阳性对照GNE-2861,表现出优异的抗迁移和抗侵袭性能;体内药动实验表明,化合物55在小鼠体内具有适中的半衰期与代谢速率;在裸鼠A549和B16-BL6移植瘤肺转移模型中,化合物55对肺表面转移结节的抑制率分别超过80%和90%。机制研究表明,化合物55减轻转化生长因子-β1诱导的上皮-间充质转化,能够有效抑制肿瘤的迁移、侵袭及转移行为。

威尼斯人登录网址-【威尼斯官方】药物化学专业2017级博士研究生宋培鲁为论文第一作者,制药工程学院程卯生、王健教授、生命科学与生物制药学院夏明钰副教授、清华大学生命科学学院与基础医学院李海涛教授为共同通讯作者。

文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000958#!


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